馬劍鵬教授團隊提出OPUS-Mut蛋白質側鏈建模算法，精準助力新藥研發

近日，上海人工智能實驗室計算生物學創新中心教授、復旦大學復雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬及其團隊提出了OPUS-Mut蛋白質側鏈建模算法（圖1），在進一步提升側鏈建模準確率的同時，展示了該算法應用于蛋白質相互作用問題中的潛力。目前，這一成果已經開源，相關論文《Studying protein-protein interaction through side-chain modeling method OPUS-Mut》在線發表于Briefings in Bioinformatics。這項成果為新藥研發提供了利器。

蛋白質三維結構由主鏈和側鏈共同搭建而成，自然界中的蛋白質含有20種氨基酸，它們的主鏈幾乎完全相同，而側鏈差異很大。由于藥物分子與人體蛋白質結合的位點絕大多數在氨基酸側鏈上，如何精準的預測側鏈位置對新藥研發具有重要價值。這種精準預測能力還可用于解釋基因點突變、基因小片段突變的機制，為遺傳性疾病研究和治療提供寶貴思路。

圖1. OPUS-Mut算法流程圖

蛋白質側鏈結構是蛋白質之間相互作用的基礎，而蛋白質之間的相互作用又是多肽藥物開發的關鍵。在蛋白質之間發生相互作用時，其位于接觸面的殘基的側鏈結構起到了關鍵作用，發生了相應的構象變化。因此，精準地對接觸面殘基進行側鏈建模是研究蛋白質之間相互作用的關鍵。

在對蛋白質多聚體的側鏈建模中，尤其對位于接觸面的氨基酸側鏈建模中，OPUS-Mut展現了比其它側鏈建模算法更高的準確率（圖2、圖3）。在蛋白質接觸面上，預測更為準確的氨基酸側鏈構象對研究蛋白質相互作用問題提供了幫助。

圖2. 不同側鏈建模算法在三個蛋白質多聚體測試集中的側鏈建模性能。a)在全部氨基酸上的側鏈建模準確率；b)在接觸面氨基酸上的側鏈建模準確率。

圖3. OPUS-Mut側鏈建模結果。綠色和黃色為多聚體中兩條不同蛋白的天然構象，紅色為OPUS-Mut的預測側鏈結構。

在評價蛋白質對接構象時，預測更為準確的側鏈構象是提升那些基于側鏈位置信息的打分函數準確性的關鍵。值得注意的是，OPUS-Mut在預測殘基側鏈的同時，還提供其預測側鏈的可信度。該可信度也可以代表該殘基周圍環境是否“舒適”。可信度越高，說明根據周圍環境可以較容易的擺放該殘基的側鏈，其周圍環境更接近訓練集中的真實天然構象。這種通過側鏈對局部環境的反饋來對對接構象進行打分的方法，突出了側鏈在對接中的重要性，為目前其它的打分函數提供了良好的補充，從而有利于對蛋白質對接構象的篩選和對其相互作用過程的模擬，這也是多肽藥物開發中的重要問題。

其結果顯示，基于OPUS-Mut的評分函數OPUS-Mut  相比于ZRANK，GNN-DOVE等評分函數可以更好的從虛擬對接構象集中區分出天然構象（圖4）。

圖4. 對蛋白質對接構象的評估結果。藍色構象為受體蛋白的天然結構，紅色構象為配體蛋白的天然結構，黃色構象為對接軟件ZDOCK 3.0.2預測的排名前三的結果。“Ours”表示基于OPUS-Mut的評分函數OPUS-Mut  。具有最低分數的構象被認為是天然構象。

馬劍鵬團隊在蛋白質側鏈建模問題中深耕已久，相繼開發了OPUS-Rota、OPUS-Rota2、OPUS-Rota3、OPUS-Rota4及OPUS-Mut等一系列算法，分別對應不同的應用場景，為多肽藥物研發提供了支持。

上海人工智能實驗室計算生物學創新中心，以人工智能為技術中樞，構建新一代生物體系分析工具與方法，解讀生物遺傳信息，加速生命科學在分子層面的研究。通過對蛋白質、DNA等分子功能結構的預測與設計，打破生物數據壁壘，為生命科學研究提供新的思路與方法。

論文鏈接：https://academic.oup.com/bib/advance-article-abstract/doi/10.1093/bib/bbac330/6663639?redirectedFrom=fulltext&login=false